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    1. ?蘇州中化裕民

      老年患者多重用藥共識更新 | 關注老年患者降糖藥物安全性

      我國老年人口高齡化趨勢日益明顯。隨著年齡的增長,生理功能的減退,器官功能的退化,老年人多病共存現象顯著增加。糖尿病是老年人的常見慢性病,最新數據顯示我國≥65歲的老年糖尿病患者數約3550萬,占全球老年糖尿病患者的1/4,居世界首位,且呈上升趨勢1。年齡相關的生理變化引起的藥代動力學和藥效學變化、多藥聯合治療時藥物-藥物的相互作用以及藥物-疾病相互作用的風險,使得共病的老年人對藥物的耐受程度及安全性明顯下降,藥物不良反應發生率增加,2不僅可能影響降糖藥物的療效,還可能增加低血糖等不良反應的風險1。

      最新發布的《高齡老年共病患者多重用藥安全性管理專家共識》(簡稱老年用藥安全性共識)2中包括內分泌系統等多重用藥及藥物交互作用的潛在不適當處方及管理進行了總結,為臨床老年患者降糖治療用藥選擇提供了更多參考意見。

       

       

      老年患者生理功能變化對藥物代謝的影響

       

      衰老會造成老年肝腎結構和功能的衰退,也是導致藥物相互作用風險增加的重要原因:80歲以上老人較40歲者的肝細胞數量減少了約40%,肝血流量亦減少,肝細胞合成蛋白質的功能減退,各種酶活性減弱,使得藥物在體內代謝減慢;老年人腎重量較40歲者減少約20%~30%,腎小球硬化約達10%,腎血流降低,腎臟濃縮稀釋功能減退,藥物排泄減緩,同時調節酸、堿和水電解質代謝的作用減弱,腎儲備下降,易受藥物毒性作用的損傷;高齡老年人內分泌腺體對刺激的反應減低,激素合成及分泌減少,老年人內臟脂肪和骨骼肌細胞內脂質含量增加,造成胰島素抵抗。2

       

      內分泌多重用藥及藥物交互作用的潛在不適當處方及管理

       

      1.磺脲類降糖藥:(1)磺脲類藥物與CYP2C9抑制劑(氟康唑、胺碘酮、氟伐他?。┖虲YP2C19 抑制劑(伏立康唑、奧美拉唑)等合用,可增加低血糖事件及其他不良反應風險;(2)磺脲類與CYP2C9誘導劑(卡馬西平、利福平、苯巴比妥)或CYP2C19誘導劑(苯妥英鈉、利福平)合用,可使磺脲類藥物代謝加快,導致高血糖。

       

      2.ɑ-糖苷酶抑制劑:阿卡波糖與華法林合用可促進凝血酶原國際標準比值INR增高,出血風險增加。

       

      3.格列奈類:瑞格列奈經CYP2C8和CYP3A4代謝,與氯吡格雷合用因后者顯著抑制CYP2C8, 可致瑞格列奈血藥濃度增加5倍,造成嚴重低血糖。

       

      4.二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑:(1)沙格列汀經CYP3A4代謝,與其強抑制劑酮康唑、伊曲康唑、阿扎拉韋、利托那韋、克拉霉素和泰利霉素等合用,顯著升高沙格列汀血藥濃度,應減量使用;(2)沙格列汀與卡馬西平合用則加快其代謝,顯著降低降糖效果;(3)西格列汀經CYP3A4和CYP2C8代謝,與地高辛合用能升高地高辛血壓濃度,需謹慎合用;(4)維格列汀與血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)合用會增加血管神經性水腫風險。

       

      5.噻唑烷二酮類:(1)羅格列酮、吡格列酮經CYP2C8代謝,其抑制劑吉非羅齊、氯吡格雷減緩其代謝,升高血藥濃度;(2)CYP2C8誘導劑利福平等加快藥物代謝,降低療效;(3)與胰島素聯用,有增加水腫和心衰風險。

       

      6.鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑:(1)達格列凈、恩格列凈、卡格列凈幾乎不經 CYP450酶代謝,較少藥物相互作用;(2)估計腎小球濾過率(eGFR)<30ml/(min·1.73m^2)患者應用達格列凈、卡格列凈,eGFR<45ml/(min·1.73m^2)患者應用恩格列凈,可使其血藥濃度增加,應謹慎;(3)卡格列凈與利福平合用增加低血糖風險,與地高辛合用可升高地高辛濃度;(4)伴發泌尿生殖系感染以及血容量減少的高齡患者不宜應用SGLT-2抑制劑。

       

      老年患者降糖治療藥物及治療路徑

       

      《中國老年糖尿病診療指南(2021年版)》提出老年2型糖尿?。═2DM)患者藥物治療原則包括∶(1)優先選擇低血糖風險較低的藥物;(2)選擇簡便、依從性高的藥物,降低多重用藥風險;(3)權衡獲益風險比,避免過度治療;(4)關注肝腎功能、心臟功能、并發癥及伴發病等因素。1

       

      結合各類降糖藥物作用機制及特點,指南推薦了老年T2DM患者非胰島素治療路徑圖,將二甲雙胍、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑作為一級推薦藥物;胰高糖素樣肽-1受體激動劑、ɑ-糖苷酶抑制劑和格列奈類作為二級推薦藥物;磺脲類等其他口服降糖藥作為三級推薦。

       

      MET:二甲雙胍;SGLT-2i:鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑;DPP-4i:二肽基肽酶-4抑制劑;GLP-1 RA:胰高糖樣肽-1受體激動劑;AGI:α-糖苷酶抑制劑;SU:磺脲類;TZD:噻唑烷二酮類;Glinides:格列奈類;HF:心力衰竭;ASCVD:動脈粥樣硬化性心血管疾??;CKD:慢性腎臟病

      圖1. 老年T2DM患者非胰島素治療路徑圖

       

      在指南一級推薦的三個非胰島素治療的藥物中,二甲雙胍需從小劑量開始藥物滴定,每日兩次給藥,其有胃腸道不良反應、降低體重的作用,且需要根據腎功能調整劑量或停用,對存在認知減退、依從性差、腎功能受損或肌少癥的老年糖尿病患者,在使用時需要注意。SGLT-2抑制劑不適用于嚴重腎功能受損患者的降糖治療;此外,SGLT-2抑制劑有增加泌尿、生殖系統感染及糖尿病酮癥酸中毒的風險;同時,可降低體重、對于伴有肌少癥的老年患者可能加重營養不良、衰弱和跌倒風險。相對而言,DPP-4抑制劑單獨應用時一般不出現低血糖,對體重影響中性,胃腸道反應少,較適用于廣大老年患者。1

       

      值得一提的是,在國內已上市的5種DPP-4抑制劑中,利格列汀僅約10%經肝臟代謝、約5%經腎臟排泄,可用于任何肝、腎功能狀態的老年患者且無需調整藥物劑量,而其余4種DPP-4抑制劑需根據肝、腎功能調整劑量或停用1。

       

      多病共存、多重用藥的老年患者的藥物相互作用的風險增加,因此針對老年患者制定降糖方案時應選擇藥物相互作用風險小、安全性良好的降糖藥物。從中國老年糖尿病患者降糖管理指南和多重用藥安全性共識中可以看出,DPP-4抑制劑因其低血糖風險小、對體重影響中性、胃腸道反應少等諸多藥物特點,較適用于老年患者。其中,DPP-4抑制劑利格列汀可用于任何肝、腎功能狀態的老年患者無需調整藥物劑量,且研究提示多重用藥時藥物之間相互作用風險小,或可成為老年糖尿病患者的優選藥物選擇之一。

       

      參考文獻:

      1.中國老年糖尿病診療指南(2021年版)[J].中華糖尿病雜志,2021,13(01):14-46.

      2.國家重點研發項目(2018YFC2002400)課題組.高齡老年共病患者多重用藥安全性管理專家共識[J].中華保健醫學雜志,2021,23(05):548-554.

      來源:醫脈通內分泌科

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